Drea de Matteo, 19 Ocak 1972 tarihinde New York'ta doğmuştur. İtalyan kökenli bir aileden gelen de Matteo, sanat ve oyunculukla iç içe bir ortamda büyümüştür. New York Üniversitesi'nde tiyatro eğitimi aldıktan sonra, 1990'ların başında televizyon ve sinema dünyasında kariyerine adım atmıştır. Özellikle "The Sopranos" dizisindeki Adriana La Cerva karakteri ile büyük bir çıkış yakalamıştır. Bu rolüyle hem eleştirmenlerden hem de izleyicilerden büyük beğeni toplamış ve kariyerinde önemli bir dönüm noktası olmuştur.

Drea de Matteo, kariyeri boyunca birçok dizi ve filmde rol almıştır. "The Sopranos" dışında, "Desperate Housewives" dizisinde Angie Bolen karakteri ile dikkat çekmiştir. Ayrıca "Joey" adlı sitcomda da başrol oynamıştır. Sinema kariyerinde ise "Swordfish", "The Perfect Score" ve "The Brave One" gibi filmlerde yer almıştır. De Matteo'nun oyunculuk yeteneği, onu hem komedi hem de dram türlerinde başarılı bir oyuncu haline getirmiştir.

Drea de Matteo, sadece oyunculukla sınırlı kalmayıp, bazı projelerde yönetmenlik de yapmıştır. Özellikle "The Sopranos" dizisinde yer alan bazı bölümlerde yönetmenlik deneyimi yaşamıştır. Bunun yanı sıra, "The Perfect Score" filminde de yapımcı olarak görev almıştır. Yönetmenlik kariyeri, onun çok yönlü bir sanatçı olduğunu göstermektedir.

Kariyeri boyunca birçok ödül ve adaylık kazanmıştır. "The Sopranos" dizisindeki performansı ile 2004 yılında Primetime Emmy Ödülü'nü kazanmıştır. Ayrıca, çeşitli ödül törenlerinde aday gösterilmiş ve birçok ödül kazanmıştır. Drea de Matteo, oyunculuk kariyerinin yanı sıra, sosyal medyada da aktif bir şekilde yer almakta ve hayranlarıyla etkileşimde bulunmaktadır. Kendi tarzı ve güçlü performansları ile Hollywood'un tanınan isimlerinden biri olmayı başarmıştır.